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一番话未足於令嬴政改变初衷，真正让嬴政担忧的，是赵系外戚势力在嫪毐之乱中几乎烟消云散，让华阳夫人为首的楚系外戚势力成为最终的胜利者，出於帝王平衡的需要，嬴政才宽大对待嫪毐流放蜀地的门客，以及将赵姬迎归咸阳，避免楚系外戚独霸朝堂。
公元前229年（秦王政十九年），太后赵姬去世，諡号为帝太后，与庄襄王合葬在茝阳。
嫪毐叛乱最终牵连到相国吕不韦，嬴政打算诛杀吕不韦，但吕不韦毕竟令嬴政父亲得以登上秦王之位，有拥立之功，而且有众多吕不韦门客求情，於是打消了判处吕不韦死刑的念头。
公元前237年（秦王政十年），嬴政以失职为名罢免吕不韦的相国职务，并把吕不韦放逐到其领地。
不过一年过后，吕不韦仍然名声显赫，有不少来自各诸侯国的宾客使者，专程拜访吕不韦，令嬴政深感不安。嬴政惟恐吕不韦发动叛乱，在公元前235年（秦王政12年）向他赐下一封指责他的敕书，大致内容如下：君何功於秦。秦封君河南，食十万户。君何亲於秦。号称仲父。其与家属徙处蜀！─《史记吕不韦列传》
吕不韦被下诏，命他与其族人迁往蜀地，想到嬴政不会放过自己，惟有服毒酒自杀，遗体被其食客偷偷安葬在洛邑北邙山。
嬴政对於吕不韦的旧部，与参加吕不韦葬礼的宾客，采取下列措施：对於出身自六国的吕不韦门客，一律驱逐出境。对於俸禄在六百石以上的秦国官员，剥夺其爵位，流放至房陵。对於俸禄在五百石以下的秦国官员，若未参与吕不韦葬礼，同样流放至房陵，但不剥夺其爵位。
自嫪毐及吕不韦相继死去后，嬴政怒气稍歛，就让流放到蜀地的嫪毐门客都回到京城咸阳，并警告其臣下若胆敢像吕不韦、嫪毐等人不遵从正道处理国事的话，就会剥夺其官职，家人充当为奴。
至此，嬴政彻底扫清了威胁自己皇位宝座的因素，大权独揽，成为秦国名实相符的君主。
尽管嬴政即位初年年龄尚糼，但其麾下秦军并未停止扩张的步伐，例如秦国将领蒙骜分别在秦王政三年（公元前244年）攻取韩国十三城，以及在秦王政五年（公元前243年）攻取魏国二十城，并在该地设置东郡。
郑国渠在公元前246年（秦王政元年）开始建造，位於今日中国陕西省泾阳县上然村泾出口一带。建议者为来自韩国的水利专家郑国，其真正身份是韩国的细作。
当时三晋之一的韩国听说秦国喜欢大兴土木，就想以建渠消耗秦国的国力，使秦国无法向东用兵，韩国便让水工郑国找机会游说秦国，让秦国凿通泾水，从中山以西到瓠口修一条水渠，出北山向东流入洛水长三百余里，用来灌溉农田。
工程进行途中，郑国的阴谋被发觉，嬴政打算杀掉郑国。郑国指自己虽然是为韩国做细作而来，但建渠不会为韩国延续多少国祚，而渠建成以后的确会对秦国大为有利。
实际上以秦国之强，也免不了受到自然灾害的烕胁，秦王政四年（公元前243年）发生的特大蝗灾导致瘟疫流行，甚至逼使嬴政下诏鼓励老百姓纳粟受爵，在某程度上说明在关中地区建渠，以抵御自然灾害的必要性，因此嬴政最终命令郑国继续把渠修成。
自渠成后，淤积混浊的泾河水被引至灌溉两岸低洼的盐硷地，面积达四万多顷，亩产达到了六石四斗。从此关中成为沃野，再没有饥荒年份，为并吞六国打下坚实基础，该渠也因此被命名为「郑国渠」。rs