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軻刺秦事件后，嬴政对山东六国的态度大变，韩王安也被牵连，在秦王政20年被迫离开韩国本土，以割断他和韩国遗民之间的联繫。
同时由於韩国并没有对秦国作殊死的抵抗，嬴政只是将韩王安迁徙至附近的郢陈（今河南省周口市淮阳县），留下了温和的餘地。
然而事情的发展与嬴政的预料相反，就在韩王安被迁徙的次年（秦王政21年），韩国遗民愤於国破王迁，在新郑爆发了大规模的反秦骚乱。虽然这次骚乱被镇压，但韩王安却因新郑骚乱受牵连而亡。
早在秦王政十六年韩国献南阳地的时候，迫於秦国强大的军力，魏国亦主动向秦国献地求和，秦国在该地设置丽邑。此时嬴政正调集主力全力攻赵，不想分散兵力攻魏，就接受了献地，使魏国苟延残喘。
公元前226年（秦王政二十一年），嬴政藉口楚王背弃献出青阳（今湖南长沙）以西土地的承诺，并袭击秦国南郡為理由，派王賁率大军出函谷关，攻佔了楚国北部的十几座城。在保障了攻魏秦军侧翼安全后，王賁旋即回军北上突袭并围困住魏国国都大梁（今河南省开封市西北）。
大梁居於睢水、潁水、鸿沟的交匯之地，护城河十分辽阔，五座城门皆备吊桥，地形易守难攻。魏军依託大梁的城防工事死守，秦军强攻毫无奏效，王賁竟引黄河、鸿沟（汴渠）水灌入城内。
公元前225年（秦王政二十二年），大梁城被水浸近三个月，城墙崩坏，魏王假投降，魏国灭亡。嬴政在魏国地区设立碭郡，又建置泗水郡。
“秦代杜虎符，（陕西歷史博物馆藏，西安市南郊山门口出土），虎符是古代朝廷用於传达命令、调动军队的一种特殊凭证。
通常作虎形，分為左右两半，右半符留在京师，左半符颁发给屯驻在外的军队。需调兵时，由朝廷使者持右半符前往，军队长官将右半符与左半符验合后，军队即按使者传达的命令行动。”
楚国是南方大国，疆域辽阔，山林茂密，物產丰富，号称拥有甲士百万。不过楚国的内政一直不振，总是贵族争权夺利，这种状况到战国末期尤為严重。
儘管如此，三晋灭亡后，仅存的楚燕齐三国当中，以楚国最為强大。楚国亦随之成為继赵国后，统一战争中最大的绊脚石。
秦灭楚国的战争，史记记载得十分简略，予人的印象是秋风扫落叶一般，但从《云梦秦简》（亦称睡虎地秦简）的《编年记》的记载来看，情况不完全是这样，至少秦灭楚之战是相当艰难的，而其中的关键人物就是昌平君。
昌平君是楚考烈王熊元的庶子，其父熊元返楚即位為楚王后，他与其生母滞留在秦国。由於他与华阳夫人同属楚国王族，故此成為楚系外戚的主力，活跃於秦国政坛，更与嬴政联手平定嫪毐之乱。吕不韦去相后，昌平君继任為丞相。
当嬴政决定消灭楚国后，随即召开廷议，参与者為秦国主要大臣，包括昌平君、李信及王翦，就攻楚方略提供意见（见《史记白起王翦列传》）。
不过对於灭楚所需兵力，李信与王翦却產生分歧。李信认為需二十万人灭楚，但王翦却称灭楚需要六十万人。
嬴政倾向採用李信的方略，这是因為王賁灭魏国前，曾试探式攻击楚国，轻易地取得楚国十餘城，让嬴政得出灭楚不难的结论。王翦的话不被採用，就推託称病，回到频阳家乡养老。另一方面，昌平君因对攻楚颇有微辞，故在秦王政二十一年被贬至郢陈。rs