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入塞，威胁**京师安全。
高迎祥、张献忠、李自成等几十*起义军在中原流动作战，更是**腹心之患。
杨嗣昌莅任前的崇祯九*，1636*七月，陕西巡抚孙传庭在黑水峪大破起义军，生擒高迎祥，局面有所好转。
杨嗣昌在守制时关心时局，因此在出任兵部尚书后就已对**的未来有了详细的规划，加上他熟悉典章故事，工于笔札，富有辩才，每次皇帝召见时，都能思如泉涌，侃侃而谈。
与前任兵部尚书的呆滞木讷之状迥然不同，因此崇祯帝每次召见他的时间都远远超过规定时间，对他几乎言听计从，甚至惊叹：“用卿恨晚！”
杨嗣昌对**未来的规划可归纳为三点：一、攘外必先安内；二，足食然后足兵；三、保民方能荡寇。
其对策主要集中于前两点。
对于第一点，他认为天下大势好比人的身体，京师是头脑，宣、蓟诸镇是肩臂，黄河以南、大江以北的中原之地是腹心。
如今形势是烽火出现于肩臂之外，乘之甚急；流寇祸乱于腹心之内，中之甚深。外患固然不可图缓，内忧更不能忽视，因为它流毒于腹心，如果听任“腹心流毒，脏腑溃痈，精血日就枯干”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主张先与**和谈，稳住京师附近的局势，专心致志、一鼓作气的剿灭农民军。对于第二点，他建议增兵12*，其中步兵74000人，马兵36000人，并增加饷银280*两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。
杨嗣昌所提的三点纲领，都是为了实现他“四正六隅、十面张网”的围剿计划来服务的。
这一计划的执行依靠的是五省总督洪承畴和五省**王家桢的配合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼部侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替五省**。
各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，到崇祯十一*，1638*二月，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚**的教训，提出反对意见，并主张刘、张等杀贼自效才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降。
结果刘国能确实效忠**，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，到崇祯十一*，1638*十一月率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中。
杨嗣昌所说的“十*不结之局”似乎就要走到尽头。
就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解**的外部压力。
崇祯十一*，1638*三月十日，杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。
同*五月三日，崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，**兴师伐辽而战败。
其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”
尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任。
于是，崇祯皇帝朱由检于当*六月提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。
其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。
崇祯十一*，1638*三月，辽东巡抚方一藻派瞽者**忠出使沈阳，试探口风，***对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。
杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。
**忠回到宁远，带回***致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”
杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。
杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言**，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。
此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议。
崇祯帝于当*七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的**。
尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍**臣反对，不敢接受杨嗣昌的建议，对和谈明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之。
同时，新被起用的兵部尚书卢象昇亦坚决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。
***见此情形，乃于崇祯十一*，1638*九月派兵大举入塞，对**展开惩罚性打击。
由于明廷内部政见**，总督天下援兵的卢象昇未能与杨嗣昌、高起潜良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六*人被俘，包括德王朱由枢。
到崇祯十二*，1639*三月清军方才扬长而去。
事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
崇祯十一、十二*之交的清兵入塞，使局势急转直下。
不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。
张献忠在谷城厉兵秣马一*有余，终于在崇祯十二*，1639*五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此“抚局”破产，**内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅**沆、**举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。
崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。
杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。
没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系。
崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二*，1639*八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。
经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”
杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。
崇祯十三*，1640*二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”
张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。
崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。
崇祯十三*，1640*八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。
因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。
张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；好个杨阁部，离我三天路”。
当时杨嗣昌曾贴出告示说：有能擒斩张献忠者，赏银*两。
不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道：“有斩阁部者，赏银三钱。”
杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。
崇祯十四*，1641*正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。
与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的**，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。
二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。
张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”